《生化危机5》的故事背景设定在初代洋房事件十年之后，剧情舞台转移至人类文明的起源地非洲。在这片炙热的土地上，玩家将遭遇既非僵尸也非寄生兽的新型敌人。经验丰富的克里斯将与新搭档谢娃携手，共同对抗潜伏在这片神秘大陆上的生化危机威胁。游戏中出现的敌人包括玩家熟悉的生化僵尸犬、外形酷似巨型蝙蝠的全新生化合成兽，以及因寄生而丧失理智的嗜血电锯狂人和巨斧刽子手等。
在合作模式方面，克里斯和谢娃可通过交叉火力相互掩护，弥补彼此的视野盲区，并根据战况为队友提供支援。两人还能协作行动，跨越围墙和高地，突破地形限制。PC版本特别新增了佣兵模式，敌人数量为家用机版的三倍。同时为两位主角增添了全新服装：谢娃获得了优雅的晚礼服和特色民族服饰，克里斯则新增了斑马条纹装和经典的S.T.A.R.S.制服。
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